Ibrutinib (Imbruvica)

[maikom]

Ibrutinib ist ein Wirkstoff zur Behandlung des Mantelzell-Lymphoms (MCL) und der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL). Ibrutinib hindert entartete B-Zellen daran, sich zu teilen. Ibrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinase-(BTK)-Inhibitor, der eine starke kovalente Bindung mit der BTK eingeht und dadurch die Übermittlung der zelleigenen Überlebenssignale innerhalb der malignen B-Zellen blockiert. Durch die Blockierung des BTK-Proteins trägt Ibrutinib dazu bei, Krebszellen abzutöten und zu reduzieren.

Der Wirkstoff, der oral eingenommen wird, soll in Deutschland zunächst nur Pa­tienten erhalten, bei denen etablierte Therapien fehlschlug oder die im Anschluss daran einen Rückfall (Rezidiv) erlitten. Der Wirkstoff ist ebenfalls indiziert zur Erstlinientherapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemoimmuntherapie nicht geeignet sind. Eine weitere Indikation ist die Therapie bei rezidiviertem oder refraktärem MCL.

Eine wichtige Rolle bei CLL und MCL spielt der B-Zell-Rezeptor-Signalweg, an dem die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) beteiligt ist. Durch die Interaktion dieses Signalwegs mit seiner Mikroumgebung werden die Entwicklung und das Wachstum der B-Zellen beeinflusst. Ist der B-Zell-Rezeptor-Signalweg pathologisch aktiviert, werden Zellüberleben, Adhäsion und Migration der malignen B-Zellen übermäßig gefördert. Ibrutinib bindet irreversibel an die BTK und blockiert so wirksam und anhaltend den pathologisch aktivierten Signalweg.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Durchfall, muskuloskelettale Schmerzen, Infektion der oberen Atemwege, Hautblutungen, Ausschlag, Übelkeit, Pyrexie, Neutropenie und Verstopfung.

Das Medikament hat seit 2014 die FDA-Zulassung für Amerika und die EMA-Zulassung für Europa. Die Zulassung basiert auf der Phase-III-Studie RESONATE. IMBRUVICA® (Ibrutinib) ist zurzeit in Europa zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Mantelzelllymphom (MCL) sowie von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die zuvor mindestens eine Therapie erhalten haben bzw. als Erstlinienbehandlung bei einer vorliegenden 17p-Deletion oder TP53-Mutation bei Patienten, die nicht für eine Chemo-Immuntherapie geeignet sind. Derzeit laufen klinische Untersuchungen zu Ibrutinib (allein und in Kombination mit anderen Behandlungen) für verschiedene andere Blutkrebsarten, darunter für CLL, MCL, WM, für das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), das follikuläre Lymphom (FL), das multiple Myelom (MM) und für das Marginalzonenlymphom (MZL). Bei der FDA und EMA wurde ein Antrag auf Zulassung als Erstlinien-Therapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) gestellt.

Bei vorbehandeltem CLL war Ibrutinib im Vergleich zum Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab bei progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben signifikant überlegen, und zwar unabhängig von klinischen oder genetischen Risikofaktoren.

Klinische Prüfungen für Ibrutinib (allein und in Verbindung mit anderen Behandlungsmöglichkeiten) werden derzeit für verschiedene andere Blutkrebsarten eingeleitet, darunter CLL, MCL, Morbus Waldenström (MW), diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikuläres Lymphom(FL), multiples Myelom (MM) und Marginalzonenlymphom (MZL). Ein EMA-Antrag zur Erstlinien-Therapie von Ibrutinib ist gestellt.

2017 wurde Ibrutinib in den USA auch zur Schwächung der chronischen GvHD (Graft vs. Host Disease) zugelassen. Die Zulassung erfolge auf der Basis einer Studie (http://www.bloodjournal.org/content/128 ... ecked=true) mit 42 Patienten.

Imbruvia (Ibrutinib) wurde zusammen von der Cilag GmbH International, einem Mitglied des Konzerns Janssen Pharmaceutical Companies, und Pharmacyclics entwickelt. Im europäischen Vermarktungsbereich ist Janssen der Halter der Vermarktungsrechte.

Der Wirkstoff Ibrutinib ist seit Oktober 2014 in Deutschland unter anderem für Erwachsene mit Mantelzell-Lymphom zugelassen.

DIe Kosten für Ibrutinib für 120 Tabletten (ausreichend für ca. einen Monat) liegen bei ca. 9.300 €. Ibrutinib ist als Kapsel in einer Dosierung von 140 mg verfügbar. Für Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL) ist eine Dosis von einmal täglich 4 Kapseln (insgesamt 560 mg) vorgesehen. Für Patienten mit Chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) ist eine Dosis von 3 Kapseln vorgesehen. Bei schlechten Blutwerten ist eine Dosierempfehlung von 2 Kapseln empfohlen. Der Wirkstoff sollte abgesetzt werden, wenn er nicht mehr vertragen wird oder die Krankheit voranschreitet.

Studien:
Wang et al., 2013; http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1306220