beschleunigtes Zulassungsverfahren für Polatuzumab Vedotin (DLBCL)

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat Polatuzumab Vedotin von Roche den Status für ein beschleunigtes Zulassungsverfahren gewährt. Polatuzumab Vedotin ist ein Anti-CD79b-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat und wird in Kombination mit Bendamustin und Rituxan zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großem B-Zell-Lymphom (DLBCL) eingesetzt.

Den Status bekam Polatuzumab Vedotin zugesprochen, da erste Studiendaten durchaus vielversprechend aussahen.

Die FDA erwartet die Marktzulassung für den August 2019.

PD-1-Inhibitor Sintilimab aus China

Nivolumab und Pembrolizumab könnten demnächst Konkurrenz vom chinesischen Markt bekommen. Chinesische Forscher haben mit Sintilimab einen neuen PD-1-Inhibitor entwickelt, der aktuell in einer Phase-2-Studie beim rezidivierten und refraktären Hodgkin-Lymphom hohe Ansprechraten erzielt. Sintilimab könnte in China einen großen Erfolg erreichen, da dort weder Brentuximab Vedotin noch Nivolumab und Pembrolizumab verfügbar sind. In wie weit Sintilimab dann auch nach Europa dringt, ist aktuell nicht bekannt.

An der Studie nahmen 92 chinesische Patienten mit einem rezidivierten oder refraktäre klassischen Hodgkin-Lymphom teil. Innerhalb der Studie erhielten die Patienten Sintilimab in einer Dosierung von 200 mg i.v. im Abstand von jeweils 3 Wochen.

Die Patienten waren median 33 Jahre alt und zu 58 % männlich. Zwei Drittel waren im Stadium IV, weitere 31 % in den Stadien 2 und 3. 68% hatten 3 oder mehr Chemotherapien erhalten, 54 % eine Strahlentherapie und 19 % eine autologe Stammzelltransplantation.

Nach einer Nachbeobachtungszeit von 10 Monaten sprachen 80,4% (74 Patienten) auf Sintilimab an, davon erzielte man 34$ komplette Revisionen und 47% partielle Remissionen. Die mediane Dauer des Ansprechens war noch nicht erreicht, ebenso wenig das progressionsfreie Überleben.

Brentuximab Vedotin) in Kombination mit AVD zur Behandlung anstelle von BEACOPP esk. zugelassen

Seit Jahren ist in Deutschland der Standard für Morbus Hodgkin im fortgeschrittenem Stadium die Chemotherapie BEACOPP eskaliert. Nun gibt es von der EMA die Zulassung für Brentuximab (Adcetris) + AVD (Adriamycin, Vinblastin und Dacarbazin) für das fortgeschrittene Stadium. Die Entscheidung folgt einer befürwortenden Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) vom 13. Dezember 2018.

Damit steht neben BEACOPP eskaliert eine weitere Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit CD30-positiven Morbus Hodgkin im Stadium IV zur Verfügung. Die Zulassung erfolgt auf Basis der Daten der ECHELON-1-Studie.

Start einer Phase I Studie zu ADCT-402 und IMFINZI (DLBCL, FL, MCL)

ADC Therapeutics startet eine offene, einarmige Phase 1 Studie zu ADCT-402 (Loncastuximab Tesirin) und IMFINZI (Durvalumab) bei rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-, Mantelzell- und follikulärem Lymphom.

ADCT-402 (Loncastuximab Tesirin) ist ein CD-19-Antikörper, der sich bereits in einer Phase II-Zulassungsstudie mit 183 Patienten befindet und bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL untersucht wird und dort bereits als Einzelwirkstoff eine vielversprechende Antitumorwirkung zeigte. Durvalumab ist ein monoklonaler Antikörper, der sich an PD-L1 bindet und die Wechselwirkung von PD-L1 mit PD-1 und CD80 blockiert.

An der Studie sollen etwa 75 Patienten teilnehmen. Weitere Informationen finden Sie unter www.clinicaltrials.gov – Kennung NCT03685344.

Langzeitergebnisse der Studie HD16 – Bestrahlung weiter empfohlen

Im Ergebnis der Langzeitbeobachtungen der Studie HD16 kommt man zum Schluss, das die Bestrahlung im Frühstadium des Morbus Hodgkin die Prognose verbessert und das man auf die Strahlentherapie nicht verzichten sollte.

Die Standardbehandlung für Patienten mit frühem Hodgkin-Lymphom mit guter Prognose besteht aus zwei Zyklen Chemotherapie nach dem ABVD-Protokoll (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin) gefolgt von einer Strahlentherapie mit einer Dosis von 20 Gy.

An der Studie nahmen 1.150 Patienten mit Hodgkin-Lymphom im Alter von 18 bis 75 Jahren im Zeitraum November 2009 bis Dezember 2015 teil. 628 wiesen nach der Chemotherapie in der anschließenden PET-Untersuchung einen negativen Befund auf. Von diesen 628 wurden 328 Patienten randomisiert bestrahlt, Patienten mit PET-positiven Befund wurden ebenfalls bestrahlt.

Das Fünf-Jahres-Gesamtüberleben in beiden Behandlungsgruppen war mit rund 98 Prozent gleichermaßen hoch. Patienten, die die zusätzliche Bestrahlung erhalten hatten, blieben auch im fünften Jahr nach der Diagnose noch krankheitsfrei. Das geschätzte Fünf-Jahresüberleben ohne Krankheitsrückfall (PFS) lag in der Chemo-Strahlentherapiegruppe bei rund 93 Prozent, in der Chemotherapiegruppe nur bei rund 86 Prozent. Auf Grund dieser Ergebnisse wird die Bestrahlung von Patienten mit Morbus Hodgkin im frühen Stadium weiter empfohlen.

Quelle:
Fuchs M et al. PET-Guided Treatment of Early-Stage Favorable Hodgkin Lymphoma: Final Results of the International, Randomized Phase 3 Trial HD16 By the German Hodgkin Study Group. Präsentation beim ASH Annual Meeting, 3. Dezember 2018, Abstract 925

Ergebnisse der AUGMENT-Studie zu Lenalidomid beim follikulärem Lymphom

Auf der ASH 2018 hat Celgene weitere Ergebnisse der AUGMENT-Studie präsentiert. In der AUGMENT-Studie wird Lenalidomid + Rituximab bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem indolentem Lymphom untersucht. Im Vergleichsarm erhielten die Patienten Rituximab plus ein Placebo-Medikament.

In die Phase III-Studie waren 295 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom und 63 Patienten mit einem Marginalzonen-Lymphom eingeschlossen.

Im Arm mit Lenalidomid (Revlimid) betrug das mediane progressionsfreie Überleben 39,4 Monate, im Placebo-Arm mit Rituximab 14,1 Monate. Nach zwei Jahren lebten im Lenalidomid-Arm noch 93% der Patienten (16 Todesfälle) und im Placebo-Arm mit Rituximab noch 87% der Patienten (26 Todesfälle). Die Gesamtansprechrate lag im Lenalidomid-Arm bei 78%, im Rituxmab-Placebo-Arm bei 53%.

Im Lenalidomid-Arm kam es zu folgenden Nebenwirkungen: Neutropenien (58%), Durchfall (31%), Verstopfung (26%), Husten (23%), Fatigue (22%).

Auf Grund der Ergebnisse wird die Zulassung für 2019 erwartet. Aktuell ist Lenalidomid allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen in keinem Land für die Behandlung des follikulären Lymphoms oder des Marginalzonen-Lymphoms zugelassen.

neue Ergebnisse zur ECHELON-2 Studie beim peripheren T-Zell-Lymphom (PTCL)

Seattle Genetics und Takeda präsentierten auf der ASH 2018 neue Daten aus der Phase-3-Studie ECHELON-2 zum Einsatz des CD30-Antikörpers Brentuximab Vedotin beim peripheren T-Zell-Lymphom (PTCL). Innerhalb der Studie bekamen die Patienten entweder den Standard CHOP oder randomisiert eine Kombination aus Brentuximab Vedotin und CHP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednison).

In der ECHELON-2-Studie wurden 452 Patienten aus 17 Ländern in Nordamerika, Europa, dem asiatisch-pazifischen Raum und dem Nahen Osten aufgenommen, davon erhielten 226 Patienten den Standard CHOP und 226 Patienten den Antikörper Brentuximab Vedotin und das modifizierte Schema CHP anstelle von CHOP.

Dabei zeigte sich Brentuximab und CHP dem Standard CHOP überlegen. Das progressionsfreie Gesamtüberleben im Arm Brentuximab+CHP betrug 48,2 Monate, im CHOP-Arm nur 20,8 Monate. Das progressionsfreie Gesamtüberleben nach 3 Jahren lag bei Brentuximab + CHP bei 57,1% und um CHOP-Arm bei 44,4%. Das Gesamtüberleben nach 3 Jahren lag im Arm Brentuximab + CHP bei 76,8% und im CHOP-Arm bei 69,1%.

Im Arm mit Brentuximab + CHP erreichten 68% eine komplette Remission und 83% eine allgemeines Ansprechen auf die Therapie. Im CHOP-Arm lagen die Werte bei 56% komplette Remission und 72% allgemeines Ansprechen.

Die Nebenwirkungen im Arm Brentuximab + CHP zeigten sich wie folgt: Übelkeit (46%), Neuropathien (45%), Neutropenie (38%), Durchfall (38%), Verstopfung (29%), Fieber (26%), Müdigkeit (24%) und Anämie (21%).

Unerwünschte Ereignisse, die zum Tod führten, traten bei sieben Patienten (3%) im Brentuximab-CHP-Arm und bei neun Patienten (4%) im CHOP-Arm auf.

Die Behandlung von PTCL mit Brentuximab Vedotin und CHP ist bereits in den USA von der FDA seit November 2018 auf Basis der ECHELON-2-Studie zugelassen.

FLYER-Studie beim diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Auf der ASH 2018 wurden Ergebnisse der deutschen FLYER-Studie veröffentlich. In der FLYER-Studie geht es um Minimierung der Toxität der Behandlung bei gleichem Therapie-Erfolg für Niedrig-Risiko-Patienten mit einem diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL). Niedrig-Risiko-Patienten innerhalb der Studie waren im Stadium 1 oder 2 ohne Bulk.

Der aktuelle Standard beim DLBCL sind 6 Zyklen R-CHOP (Rituximab [R], Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [H], Vincristin [O] und Prednison [P]) im Abstand von 3 Wochen je Zyklus. Die FLYER-Studie untersuchte, ob bei jungen Niedrigrisiko-Patienten eine Reduktion von 4 Zyklen ausreicht bei gleichem Therapie-Erfolg.

In die FLYER-Studie waren knapp 600 Patienten aufgenommen, die randomisiert 4 (293 Patienten) oder 6 Zyklen (295 Patienten) CHOP erhielten. Alle Patienten erhielten innerhalb der Studie 6 Gaben Rituximab.

Nach einer Studien-Beobachtung über 5,5 Jahre zeigten sich weder beim progressionsfreien Überleben (PFS), der Anzahl der Rezidive oder beim Gesamtüberleben (OS) signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen.
Nach 3 Jahren lag die Rate vom progressionsfreien Überleben (PFS) in der Gruppe mit 4 Zyklen bei 96% und in der Gruppe mit 6 Zyklen bei 94%. In der Gruppe mit 4-Zyklen kam es bei 4% der Patienten zu Rezdiven, in der Gruppe mit 6 Zyklen bei 5% der Patienten. Drei Jahre nach Behandlungsbeginn waren noch 99 Prozent der Patienten mit vier Zyklen, und 98 Prozent mit sechs Zyklen CHOP am Leben.

Somit ist für Niedrig-Risiko-Patienten mit einem DLBCL eine Behandlung mit 4 Zyklen möglich, ohne den Therapieerfolg zu beeinflussen. Neben der geringeren Toxität der Behandlung, kommt es somit auch zu weniger Nebenwirkungen bei den Patienten.

Quellen:
Tilly H et al.: Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v116-25. doi: 10.1093/annonc/mdv304.

Poeschel A et al.: Excellent Outcome of Young Patients (18-60 years) with Favourable-Prognosis Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Treated with 4 Cycles CHOP Plus 6 Applications of Rituximab: Results of the 592 Patients of the Flyer Trial of the Dshnhl/GLA. ASH 2018, Abstract #781

CAR-T kann zu dauerhaften Remissionen beim Non-Hodgkin-Lymphom führen

Auf der ASH 2018 wurden neue Ergebnisse der JULIET-Studie des Abramson Cancer Center der University of Pennsylvania präsentiert, die zeigen, dass eine CAR-T-Zelltherapie zu dauerhaften Remissionen beim Non-Hodgkin-Lymphom führen kann. Innerhalb der Studie bekamen die Patienten Kymriah® (Tisagenlecleucel). Die Patienten sind an einem rezidivierendem/refraktärem (r/r) diffusem großem B-Zell-Lymphom erkrankt.

Die JULIET Studie umfasst aktuell Daten von 93 Patienten aus 10 Ländern aus Nordamerika, Europa, Australien und Asien. Die Gesamtansprechrate der auswertbaren Patienten betrug 52%, wobei 40% eine vollständige Remission erreichten und 12% eine Teilremisssion.

Die Rate des rezidivfreien Überlebens betrug in der Gesamtgruppe nach 12 Monaten 65 %, unter den Patienten mit vollständigem Ansprechen waren es 79 %.

Quellen:
Alexander E. Perl et al.; “Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a multicentre, first-in-human, open-label, phase 1–2 study”; Lancet Oncology; 2017

Stephen J. Schuster et al.; “Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma”; NEJM; 2018

Truxima jetzt auch mit FDA-Zulassung

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat nun mit Truxima (Celltrion) das erste Biosimilar für Rituximab in Amerika zugelassen. Die Zulassung erfolgt für Erwachsene mit einem CD20-positiven Non-Hodgkin-Lymphom in Mono- oder Kombinationstherapie. Truxima ist ein Nachbau von Rituximab, nach dem das Patent von Rituximab von Roche abgelaufen war. In Europa war Truxima durch die EMA bereits zugelassen.

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